Ogni compressa film-rivestita di Conbriza contiene Bazedoxifene acetato equivalente a 20 mg di Bazedoxifene. Conbriza trova indicazione nel trattamento dell’osteoporosi postmenopausale in donne con aumentato rischio di fratture. È stata dimostrata una significativa riduzione nell’incidenza delle fratture vertebrali; non è stata stabilita l’efficacia sulle fratture dell’anca.
Quando si deve scegliere tra Conbriza o altre terapie, incluse le estrogeniche, per una singola donna in postmenopausa, si devono prendere in considerazione i sintomi della menopausa, gli effetti sui tessuti uterini e mammari ed i rischi e benefici cardiovascolari.

Il Bazedoxifene appartiene ad una classe di composti conosciuta come Modulatori Selettivi del Recettore Estrogenico ( SERM ). Il Bazedoxifene agisce sia come agonista e/o antagonista del recettore per gli estrogeni, in base al tipo di cellula e di tessuto ed al target genetico. Il Bazedoxifene diminuisce il riassorbimento osseo e riduce i marcatori biochimici del turnover osseo fino al livello premenopausale. Questi effetti sul rimodellamento osseo portano ad un aumento della densità minerale ossea ( BMD ), che a sua volta contribuisce ad una riduzione nel rischio di fratture. Il Bazedoxifene funziona primariamente come un antagonista del recettore per gli estrogeni nel tessuto uterino e mammario.

Proprietà farmacocinetiche

Il Bazedoxifene è rapidamente assorbito con una tmax di circa 2 ore e mostra un aumento lineare nelle concentrazioni plasmatiche per singole dosi da 0.5 mg fino a 120 mg e per dosi giornaliere multiple da 1 mg fino a 80 mg. La biodisponibilità assoluta del Bazedoxifene è circa il 6%.
Quando dosi singole di 20 mg di Bazedoxifene sono state somministrate con un pasto ad alto contenuto di grassi, Cmax e AUC sono aumentate del 28% e del 22%, rispettivamente. Uno studio addizionale per valutare gli effetti di un pasto standard a medio contenuto di grassi sulla farmacocinetica di Bazedoxifene allo steady-state ha mostrato un aumento di Cmax e AUC del 42% e del 35%, rispettivamente, quando 20 mg di Bazedoxifene sono stati somministrati con il cibo. Poiché questi cambiamenti non sono considerati clinicamente rilevanti, Bazedoxifene può essere somministrato a prescindere dai pasti.
Dopo la somministrazione endovenosa di una dose di 3 mg di Bazedoxifene il volume di distribuzione medio è 14.7 l/Kg. Bazedoxifene è altamente legato ( 95.8-99.3%) alle proteine plasmatiche in vitro.
L’eliminazione metabolica del Bazedoxifene nelle donne in postmenopausa è stata determinata a seguito di una somministrazione orale di 20 mg di Bazedoxifene radio-marcato. Il Bazedoxifene è altamente metabolizzato nelle donne. La glucuronazione è la principale via metabolica. È evidente un minimo o nessun metabolismo mediato dal citocromo P450. Il Bazedoxifene-5-glucuronide è il principale metabolita circolante. Le concentrazioni di questo glucuronide sono circa 10 volte più alte di quelle della sostanza attiva immodificata nel plasma.
Il Bazedoxifene è eliminato con un’emivita di circa 30 ore. Le concentrazioni allo steady-state sono raggiunte dalla seconda settimana di somministrazione giornaliera. La clearance apparente orale del Bazedoxifene è circa da 4 a 5 l/h/kg. Le principali vie di eliminazione del Bazedoxifene radio-marcato sono le feci e meno dell’1% è eliminato attraverso le urine.

La disposizione di una dose singola di 20 mg di Bazedoxifene è stata comparata nei pazienti con insufficienza epatica [ Child-Pugh Class A ( n=6 ), B ( n=6 ) e C ( n=6 ) ] e nei soggetti con normale funzionalità epatica ( n=18 ). In media, pazienti con insufficienza epatica hanno mostrato un aumento dell’AUC di 4.3 volte rispetto ai controlli. Sicurezza ed efficacia non sono state valutate ulteriormente nei pazienti con insufficienza epatica. L’uso in questa popolazione di pazienti non è raccomandato.

Sono disponibili dati clinici limitati ( n=5 ) nei soggetti con insufficienza renale moderata ( CrCl inferiore a 50 mL/min ). Una dose singola di 20 mg di Bazedoxifene è stata somministrata a questi soggetti. Una quantità trascurabile di Bazedoxifene è stata eliminata attraverso le urine. L’ alterazione della funzionalità renale ha mostrato minima o nessuna influenza sulla farmacocinetica di Bazedoxifene e non è richiesto adeguamento della dose.

La farmacocinetica di una dose singola di 20 mg di Bazedoxifene è stata valutata in uno studio in 26 donne sane in postmenopausa. In media, in confronto a donne tra i 51 e i 64 anni d’età ( n=8 ), donne tra i 65 ed i 74 anni d’età ( n=8 ) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 1.5 volte, e donne con più di 75 anni d’età ( n=8 ) hanno mostrato un aumento dell’AUC di 2.3 volte. Questo aumento è stato molto probabilmente attribuito a cambi, relativi all’età, nella funzionalità epatica. Non è necessario un adeguamento del dosaggio sulla base dell’età.

La farmacocinetica di bazedoxifene non è stata studiata nella popolazione pediatrica.

Posologia e modalità di somministrazione

La dose raccomandata di Conbriza è di una compressa una volta al giorno, in qualsiasi momento della giornata, a prescindere dai pasti. Calcio e/o Vitamina-D supplementari devono essere aggiunti alla dieta se l’assunzione giornaliera è inadeguata.
Il Bazedoxifene non è stato sufficientemente valutato in pazienti con grave insufficienza renale. In questa popolazione deve essere prestata cautela. Non è richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata.
La sicurezza e l’efficacia di Bazedoxifene non sono state valutate in pazienti con insufficienza epatica; l’uso in questa popolazione non è raccomandato.
Non è necessario un adattamento del dosaggio in base all’età.
L’uso del Bazedoxifene non è indicato nei pazienti pediatrici.

Controindicazioni

Conbriza è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Inoltre il farmaco non deve essere impiegato in presenza di storia presente o passata di eventi di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa retinica.
L’utilizzo di Conbriza è indicato solo nelle donne in postmenopausa. Bazedoxifene non deve essere assunto da donne potenzialmente fertili.
E’ controindicato in presenza di sanguinamenti uterini non-spiegati, nei pazienti con segni o sintomi di tumore dell’endometrio; la sicurezza in questo gruppo di pazienti non è stata adeguatamente studiata.

Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

L’uso di Conbriza non è raccomandato in donne con un aumentato rischio di eventi di tromboembolia venosa. I fattori di rischio associati ai casi di tromboembolia venosa ( TEV ) negli studi clinici includevano: età avanzata, obesità, immobilizzazione, interventi chirurgici, traumi gravi e tumori. Il farmaco deve essere interrotto prima di e durante una prolungata immobilizzazione ( ad es., guarigione postchirurgica, prolungata permanenza a letto ), e la terapia deve essere ricominciata solo dopo che il paziente è pienamente in grado di deambulare. Inoltre, alle donne che stanno assumendo Conbriza deve essere raccomandato di muoversi periodicamente durante un viaggio prolungato.
Il Bazedoxifene non è stato studiato in donne in premenopausa. La sua sicurezza nelle donne in premenopausa non è stata stabilita ed il suo uso non è raccomandato.
Non vi è evidenza di proliferazione endometriale. Qualsiasi sanguinamento uterino durante la terapia con Conbriza è inatteso e deve essere pienamente valutato.
Il Bazedoxifene non è stato studiato in donne con livelli di trigliceridi maggiore di 300mg/dl ( superiore a 3.4 mmol/litro ). Questo può aumentare i livelli sierici dei trigliceridi; pertanto, si deve usare cautela nei pazienti con accertata ipertrigliceridemia.
La sicurezza di Conbriza in pazienti con tumore alla mammella non è stata studiata. Non sono disponibili dati sull’uso concomitante con agenti usati nel trattamento del tumore al seno precoce o avanzato. Perciò, il Bazedoxifene non è raccomandato nel trattamento o nella prevenzione di carcinoma mammario.
Il Bazedoxifene non è stato sufficientemente valutato in pazienti con grave insufficienza renale; in questa popolazione deve essere usata cautela.
I pazienti con insufficienza epatica hanno mostrato un aumento di 4.3 volte dell’area sotto la curva ( AUC ), in media, rispetto ai controlli. L’uso in questa popolazione non è raccomandato.
Conbriza contiene Lattosio; pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, insufficienza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo farmaco.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

In uno studio a 30 giorni, il Bazedoxifene ha aumentato le concentrazioni di globulina legante gli ormoni, incluse la globulina legante i corticosteroidi ( CBG ), la globulina legante gli ormoni sessuali ( SHBG ) e la globulina legante la tiroxina ( TBG ).
Il Bazedoxifene subisce in piccola parte o per nulla il metabolismo mediato dal citocromo P450 (CYP). Il Bazedoxifene non induce o inibisce l’attività dei maggiori isoenzimi del CYP. Dati in vitro suggeriscono che è improbabile che il Bazedoxifene interagisca con prodotti medicinali co-somministrati tramite metabolismo mediato dal CYP.
Non ci sono state significative interazioni farmacocinetiche tra Bazedoxifene ed i seguenti prodotti medicinali: Ibuprofene, Atorvastatina, Azitromicina o un antiacido contenente Alluminio e Magnesio idrossido. Basandosi sulle caratteristiche in vitro del legame del Bazedoxifene alle proteine del plasma, sono improbabili interazioni con il Warfarin, la Digossina ed il Diazepam.

Gravidanza e allattamento

Conbriza è indicato solo per l’utilizzo nelle donne in postmenopausa. E’ controindicato nelle donne potenzialmente fertili. Non ci sono dati derivanti dall’uso del Bazedoxifene nelle donne in stato di gravidanza. Studi nei conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva. Il rischio potenziale per l’essere umano non è noto. Non è noto se il Bazedoxifene sia escreto nel latte umano. Il Bazedoxifene non è indicato per l’utilizzo nelle donne che allattano al seno.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Comunque, negli studi clinici la sonnolenza è stata riportata come reazione avversa e le pazienti devono essere avvertite sui possibili effetti alla guida e nell’utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di Conbriza è stata valutata in due studi multicentrici di fase 3, in doppio cieco, randomizzati, controllati con attivo e con placebo: uno studio a 3 anni di trattamento dell’osteoporosi con 7.492 donne valutabili in postmenopausa ( 1.886 donne hanno ricevuto 20 mg di Bazedoxifene; 1.872 donne hanno ricevuto 40 mg di Bazedoxifene; 1849 donne hanno ricevuto Raloxifene; 1.885 donne hanno ricevuto il placebo ) ed uno studio a due anni di prevenzione dell’osteoporosi con 1.583 donne valutabili in postmenopausa ( 321 donne hanno ricevuto 10 mg di Bazedoxifene; 322 donne hanno ricevuto 20 mg di Bazedoxifene; 319 donne hanno ricevuto 40 mg di Bazedoxifene; 311 donne hanno ricevuto Raloxifene; 310 donne hanno ricevuto il placebo ).
La maggior parte delle reazioni avverse verificatesi durante gli studi clinici sono state di grado da lieve a moderato e non hanno portato ad interruzione della terapia. Le reazioni avverse più comuni correlate al farmaco negli studi in doppio cieco randomizzati sono state le vampate di calore e gli spasmi muscolari ( inclusi crampi alle gambe ).
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità: Molto Comuni ( maggiore o uguale a 1/10 ); Comuni ( maggiore o uguale a 1/100 a minore di 1/10 ); Non Comuni ( maggiore o uguale a 1/1.000 a minore di 1/100); Rari ( maggiori o uguali a 1/10.000 a minore di 1/1000 ); Molto Rari ( minore di 1/10.000 ).
Disturbi del sistema immunitario: Comuni: ipersensibilità; Patologie del sistema nervoso: Comuni: sonnolenza; Disturbi agli occhi: Rari: trombosi venosa retinica; Disturbi vascolari: Molto comuni: vampate di calore, Non comuni: trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale; Disturbi respiratori, toracici e del mediastino: Non comuni: embolia polmonare; Disturbi dell’apparato gastrointestinale: Comuni: secchezza della bocca; Disturbi della pelle e del tessuto sottocutaneo: Comuni: orticaria Disturbi dell’apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa: Molto comuni: spasmi muscolari ( inclusi crampi alle gambe ); Disturbi generali e condizioni del sito di somministrazione: Comuni: edema periferico
Nello studio di trattamento dell’osteoporosi in 7492 soggetti valutabili ( età media=66 anni ), le donne trattate con Bazedoxifene hanno avuto un aumentato rischio di tromboembolia venosa ( trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi venosa retinica ). Il tasso per 1.000 anni-donna durante il periodo di 3 anni dello studio è stato del 3.23 nel gruppo Bazedoxifene 20 mg e di 1.72 in quello del placebo. Il rischio relativo è stato pari a 1.9 nel periodo di studio di 3 anni. Il rischio relativo è diminuito nei tre anni studiati ( anno 1 = 3, anno 2 = 2.5, anno 3 = 0.3 ). Possono verificarsi inoltre altri eventi tromboembolici.

E’ stato osservato che Combiza comunemente provoca un aumento della trigliceridemia, aumento dell’alanin aminotransferasi ( ALT ), aumento della aspartato aminotransferasi ( AST ).

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, non c’è un antidoto specifico ed il trattamento deve essere sintomatico. ( Xagena_2010 )

Fonte: EMA, 2010